La ricercatrice Greta Ducci Thompson svolge alcune indagini sul quadro noto come Ritratto di Luca Pacioli con allievo, enigmatica opera rinascimentale conservata a Napoli. Intende portarlo a Venezia per inserirlo in un'importante mostra. Si reca così al Museo di Capodimonte per il suo prelievo. La donna è convinta che il cartiglio cifrato dipinto, su cui campeggia una mosca disegnata, celi un indizio straordinario. Il restauratore che deve eseguire le analisi viene però ucciso e l'ispettore Querini, della Squadra mobile di Venezia, crede colpevole il geloso compagno della Thompson. Una serie di misteriosi e macabri accadimenti fanno vacillare le accuse sull'indagato, mentre la ricercatrice cerca di decifrare i segni dipinti sul ritratto, in modo da svelare sia chi abbia dipinto l'opera, sia chi si celi dietro all'omicidio e all'organizzazione criminale che si occupa di falsi. Napoli, Vigevano e Venezia sono i teatri di questo intricato giallo e dei movimenti della ricercatrice, che sembra non dire tutto ciò che sa. Un giallo che fonde al crimine un mistero legato a un quadro dell'arte rinascimentale che, si dice fra gli storici dell'Arte, possa essere stato dipinto da Leonardo da Vinci.