Anno Domini 1348 Venezia. Nella notte il pericolo proveniente dal mare striscia tra le calli. Infido si propaga velocemente, colpisce chiunque, non vi è scampo, né per il ricco né per il povero. Un giovane medico intuisce la gravità della situazione, ma le sue sono parole urlate al vento. Genova. Una giovane donna viene indotta a fuggire per trovare scampo alla malattia. Avignone. Un cavaliere templare, retaggio di un mondo scomparso, abbandona la città per salvarsi la vita. Alvise, Tessa e Jacques intrecceranno le loro vite in una lotta senza quartiere per impedire che Venezia soccomba alla morte nera.